对中药新药Ⅱ期临床试验的认识和体会（西部药学论坛老枪谈药系列）

三、做好Ⅱ期临床试验设计的体会

㈠在既往研究结果的基础上，有针对性地分析、提出问题

要做好Ⅱ期临床试验的探索性研究，首先要在既往研究结果的基础上，有针对性地分析、提出问题。只有善于提出问题，才能回答问题，这也是做好Ⅱ期临床设计的前提。目前研究较多的是现代中药复方制剂，其处方多来源于中医传统经验，包括医院制剂。这类药物有较好的临床应用基础，但也应注意到其中有些品种通过不规范、不充分的临床经验所取得的认识是有限的、不确定的，这种不成熟的认识有时可能限制了我们的研究思路。近几年逐渐增多的品种为中药有效部位提取物制剂，这类药物往往缺少中医理论和临床用药经验的支持。这些都需要我们认真学习临床前的各项研究资料，特别是药效学、毒理学研究、临床预试验研究资料等。另外还要重视其他相关研究文献的学习，他人的研究方法、研究信息可以为我们提供研究依据和思路。要善于在充分研究已有知识基础上，结合具体项目的实际情况，分析所预见开展该项目临床研究可能面临的主要困难所在；要善于从已有知识和项目实际情况，寻找为实施确证试验，需要预先解决的重要问题。从中提出需要进行临床探索性研究的题目，避免进行漫无目的的探索。

   ㈡Ⅱ期临床试验探索的方法

两年多来，我们在Ⅱ期临床试验中，进行了多种探索性研究，归纳所采用的方法有如下三类。

①多方案平行探索：对于通过分析试验药物的处方以及既往临床应用经验，对于试验药物作用有了初步的了解，可以同时开展几项有明确目的单个试验。例如，可以同时开展剂量探索，或合并不同治疗药物的探索、不同观测指标的探索等。其优点在于可以缩短临床试验时间。

②循迹逐步探索研究：当我们对所研究药物的疗效或安全性缺乏认识，可以通过小规模的临床试验，寻找药物的初步效应或者安全性信息。并以此支持下一项试验的设计，经过调整研究设计，逐步深入探索，直至能够为确证研究提供充分依据。这种方法其优点是可以降低投资的风险，在小规模的探索中适时中止研究，避免严重的经济损失，但需要相对延长研究时间。

③多指标考察探索：对于在试验前难以寻找出其明确作用点的药物，可以采用多指标考察的探索研究。以期通过这种多指标考察，在对其各项指标的结果进行详尽分析的基础上，对药物的作用特点形成初步认识，给下一阶段试验设计提供依据。

上述探索方式并不一定是决然分开使用的，根据实际情况可能综合某几种方式进行必要的探索。

四、探索性试验与确证性试验的关系

Ⅱ期临床试验是探索性试验，Ⅲ期临床试验是“治疗作用的确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价获益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据”。由此看出，药物的临床研究是一项具有逻辑关系的过程，前一期研究的结果和得到的信息是后期研究设计的依据。这种临床试验分期是临床研究过程的一个相对划分，我们不能机械的、孤立地看待这种试验分期。

实质上探索性试验和确证性试验是新药临床研究的过程，一方面，两者的划分是以不同的试验目的、试验性质区分，并非以达到法规规定的最低病例数为Ⅱ期的终点。另一方面两者的划分不是以时间的概念区别。第三，试验的探索、确证性质不是绝对划分的，也就是说探索中可以含有确证，确证中也往往包含着新的探索。

探索性试验，不一定需要随机双盲对照，样本量在某些情况下不必精确统计学计算，我们可以根据不同的目的，设计类型不同的试验，设计方法是多样的，设计的切入点也各不相同。在对探索性试验的结果进行详尽分析，对药物的作用形成初步认识，对适应人群基本明确，对给药方法基本确定后，具备了开展确证性临床试验的基本条件，也为确证性试验提供了充分的依据。因此探索为确证明确了方向、创造了条件，也减低了风险。

确证研究是对探索试验的认识深化，在探索基础上的确证临床试验是更为科学严谨的设计，要求随机对照盲法试验，要求根据统计学原理计算样本量，要为药物上市提供足够依据，为撰写说明书提供所需的完整的信息。但是确证试验是在一定认识范围内的验证，并不标志全面终结对一个药品的研究和认识。

    五、目前Ⅱ期临床试验设计中存在的问题

㈠忽略探索性研究

虽然从《药品注册管理办法》（试行，2002年12月1日起实施）中已经提出了Ⅱ期临床试验是探索性试验的概念。但是忽略探索性研究是多年来新临床药研究中的一个突出问题，人们习惯于按照确证性试验设计Ⅱ期临床试验，导致Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验的一个扩大样本量的翻版。

㈡Ⅱ期临床试验设计缺乏明确的探索目的

Ⅱ期临床试验是探索性试验，但不是单纯地为探索而探索，也不是简单的形式上的探索，而是需要有明确目的的探索。所以有些Ⅱ期临床试验，只是分为Ⅱa、Ⅱb期两个阶段就完成了探索，缺乏明确的探索目的，没有得到最有价值的研究信息，同样没有达到探索的目的。

㈢设计思路受完成最低样本量的局限

从1985年颁布的《新药审批办法》到2005年的《药品注册管理办法》，都明确规定了各期临床试验的最低例数。虽然最低例数的规定，充分考虑了安全性因素，即从安全性角度限制了过少的病例数。但最低例数的规定，往往使申办者追求按照最低例数进行临床试验。忽略了法规中对符合足够样本量的要求，足够的样本量是指既要符合法规规定的最低病例数要求，又要符合统计学要求。

因为在探索性试验阶段，不再强调必须要随机、双盲对照试验，也不是必须得出精确统计学结论，所以在探索性试验阶段应满足试验目的的要求，不应拘泥于最低样本量的要求。

反之，在确证性试验中，单纯按照最低病例数的规定，有时会造成样本量不足，临床研究得不出有意义的结论。申办者出于对研究经费、研究时间等限制，基本满足于最低病例数的规定，使研究者在设计试验方案时也会遇到困难。

 

重视药物临床研究的过程，提高中药新药临床试验探索性研究的水平，需要我们转变认识，克服僵化和固有的模式，同时更需要申办者的支持与理解，研究者的合作，多学科知识的结合，多学科专家的沟通。过去的两年，我们进行了尝试和探索，有体会、有收获、有遗憾、有不足。我们会继续努力，认真做好每一项临床研究。